一

劑量選擇

藥代動力學(pharmacokinetics)是動力學原理用于藥物的一門邊緣學科和交叉學科,，它致力于研究藥物及其他外源性物質(zhì)(xenobiotics)在體內(nèi)動態(tài)行為的量變規(guī)律,，即藥物的吸收、分布,、代謝,、消除和排泄(ADME)等的處置(dSp0Sito),數(shù)量（濃度）與時間的關(guān)系。它對藥物研究開發(fā),、臨床合理用藥和藥品質(zhì)量控制具有重大的理論和實用價值,。

動物體內(nèi)藥代動力學研究應至少設(shè)置三個劑量組，其高劑量最好接近最大耐受劑量,，中、小劑量根據(jù)動物有效劑量的上下限范圍選取,。主要考察在所試劑量范圍內(nèi),，藥物的體內(nèi)動力學過程是屬于線性還是非線性，以利于解釋藥效學和毒理學研究中的發(fā)現(xiàn),。

二

試驗動物

一般采用成年和健康的動物,。常用動物有小鼠、大鼠、兔,、豚鼠,、犬、小型豬和猴等,。深圳靈賦拓普生物大動物實驗中心具有豚鼠,、兔、小型豬,、比格犬,、猴等實驗動物使用資質(zhì)，建立了大動物飼養(yǎng)室和大動物手術(shù)室,，可開展大中型動物實驗，滿足客戶多樣需求

動物選擇的一般原則如下：
1、首選動物：盡可能與藥效學和毒理學研究一致,；
2,、盡量在清醒狀態(tài)下試驗，動力學研究最好從同一動物多次采樣,；
3,、創(chuàng)新性的藥物應選用兩種或兩種以上的動物，其中一種為嚙齒類動物,；另一種為非嚙齒類動物（如犬,、小型豬或猴等）。其他藥物,，可選用一種動物,，建議首選非嚙齒類動物；
4,、經(jīng)口給藥不宜選用兔等食草類動物,。

三

給藥途徑

一般而言，所用的給藥途徑和方式應與臨床用藥一致,。實驗時常用的給藥途徑有經(jīng)口給藥（口服,、灌胃）、皮下注射,、腹腔注射和靜脈注射,、腦內(nèi)給藥、直腸內(nèi)給藥,、經(jīng)皮膚給藥等給藥方法,。

四

研究項目

1、血藥濃度-時間曲線
2,、吸收
3,、分布
4,、排泄
5、與血漿蛋白的結(jié)合
6,、生物轉(zhuǎn)化
7,、對藥物代謝酶活性的影響

五

血藥濃度-時間曲線鑒定

1、 受試動物數(shù)
（1） 血藥濃度-時間曲線的每個采樣點不少于5個數(shù)據(jù),，最好從同一動物個體多次取樣,；
（2）如由多只動物的數(shù)據(jù)共同構(gòu)成一條血藥濃度-時間曲線，應相應增加動物數(shù),，以反映個體差異對試驗結(jié)果的影響,；
（3） 建議受試動物采用雌雄各半，如發(fā)現(xiàn)動力學存在明顯的性別差異,，應增加動物數(shù)以便認識受試物的藥代動力學的性別差異,。對于單一性別用藥，可選擇與臨床用藥一致的性別,。

2,、采樣點
（1） 給藥前需要采血作為空白樣品，觀察血漿的基質(zhì)效應,；
（2）為獲得一個完整的血藥濃度-時間曲線,，采樣時間點的設(shè)計應兼顧藥物的吸收相、平衡相（峰濃度附近）和消除相,。一般在吸收相至少需要2-3個采樣點,，對于吸收快的血管外給藥的藥物，應盡量避免第一個點是峰濃度（Cmax）,；在Cmax附近至少需要3個采樣點,；消除相需要4-6個采樣點；
（3）整個采樣時間至少應持續(xù)到3-5個半衰期,，或持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/10-1/20,；
（4） 為保證最佳采樣點，建議在正式試驗前,，選擇2-3只動物進行預試驗,，然后根據(jù)預試驗的結(jié)果，審核并修正原設(shè)計的采樣點,。

3,、給藥方式
（1） 口服給藥：一般在給藥前應禁食12小時以上，以排除食物對藥物吸收的影響,。另外在試驗中應注意根據(jù)具體情況統(tǒng)一給藥后禁食時間,，以避免由此帶來的數(shù)據(jù)波動及食物的影響，一般可以在口服給藥3-4小時后就可以給水給糧,；
（2）注射給藥：飲食飲水對血液中藥物影響不大,。

4、 藥代動力學參數(shù)
根據(jù)試驗中測得的各受試動物的血藥濃度-時間數(shù)據(jù),，求得受試物的主要藥代動力學參數(shù),。靜脈注射給藥，應提供t1/2（消除半衰期）,、Vd（表觀分布容積）,、AUC（血藥濃度-時間曲線下面積）、CL（清除率）等參數(shù)值,；血管外給藥,，除提供上述參數(shù)外，尚應提供Cmax和Tmax（達峰時間）等參數(shù),，以反映藥物吸收的規(guī)律,。另外，提供統(tǒng)計矩參數(shù),，如MRT（平均滯留時間）,、AUC(0-t)和AUC(0-∞)等，對于描述藥物藥代動力學特征也是有意義的,。

5,、 多次給藥藥代動力學研究
當藥物在臨床上將連續(xù)多次應用時，需明確多次給藥的藥代動力學特征,。根據(jù)研究目的,，應考察藥物多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度（Css），藥物谷,、峰濃度的波動系數(shù)（DF）,，以及是否存在藥物蓄積作用和/或藥酶的誘導作用。

六

吸收

1,、對于經(jīng)口給藥的新藥,，應進行整體動物試驗，盡可能同時進行血管內(nèi)給藥的試驗,，提供絕對生物利用度,。如有必要，可進行在體或離體腸道吸收試驗以闡述藥物吸收特性,；

2,、對于其他血管外給藥的藥物及某些改變劑型的藥物，應根據(jù)立題目的,，盡可能提供絕對生物利用度,。

七

分布

1、選用大鼠或小鼠做組織分布試驗較為方便,。選擇一個劑量（一般以有效劑量為宜）給藥后,，至少測定藥物在心,、肝、脾,、肺,、腎、胃腸道,、生殖腺,、腦、體脂,、骨骼肌等組織的濃度,，以了解藥物在體內(nèi)的主要分布組織；

2,、特別注意藥物濃度高,、蓄積時間長的組織和器官，以及在藥效或毒性靶器官的分布（如對造血系統(tǒng)有影響的藥物,，應考察在骨髓的分布）,；

3、每個時間點,，至少應有5個動物的數(shù)據(jù),；

4、參考血藥濃度-時間曲線的變化趨勢,，選擇至少3個時間點分別代表吸收相,、平衡相和消除相的藥物分布。若某組織的藥物濃度較高,，應增加觀測點,，進一步研究該組織中藥物消除的情況；

5,、進行組織分布試驗,，必須注意取樣的代表性和一致性；

6,、同位素標記物的組織分布試驗,，應提供標記藥物的放化純度、標記率（比活性）,、標記位置,、給藥劑量等參數(shù)；提供放射性測定所采用的詳細方法,，如分析儀器,、本底計數(shù)、計數(shù)效率,、校正因子,、樣品制備過程等,；提供采用放射性示蹤生物學試驗的詳細過程，以及在生物樣品測定時對放射性衰變所進行的校正方程等,。盡可能提供給藥后不同時相的整體放射自顯影圖像,。

八

排泄

1、尿和糞的藥物排泄：一般采用小鼠或大鼠,，將動物放入代謝籠內(nèi)，選定一個有效劑量給藥后,，按一定的時間間隔分段收集尿或糞的全部樣品,，測定藥物濃度。糞樣品晾干后稱重（不同動物糞便干濕不同）,，按一定比例制成勻漿,，記錄總體積，取部分樣品進行藥物含量測定,。計算藥物經(jīng)此途徑排泄的速率及排泄量,，直至收集到的樣品測定不到藥物為止；

2,、每個時間點至少有5只動物的試驗數(shù)據(jù),；

3、應采取給藥前尿及糞樣,，并參考預試驗的結(jié)果,，設(shè)計給藥后收集樣品的時間點，包括藥物從尿或糞中開始排泄,、排泄高峰及排泄基本結(jié)束的全過程,；

4、膽汁排泄：有的藥物經(jīng)膽汁排泄在腸中再次被吸收形成肝腸循環(huán),，可使藥物作用時間延長,。一般用大鼠在乙醚麻醉下作膽管插管引流，待動物清醒后給藥,，并以合適的時間間隔分段收集膽汁,，進行藥物測定；

5,、記錄藥物自糞,、尿、膽汁排出的速度及總排出量（占總給藥量的百分比）,，提供物質(zhì)平衡的數(shù)據(jù),。

九

與血漿蛋白的結(jié)合

1、藥物與蛋白的結(jié)合會明顯影響藥物分布與消除的動力學過程,，并降低藥物在靶部位的作用強度,。對蛋白結(jié)合率高于90%以上的藥物,，建議開展體外藥物競爭結(jié)合試驗，即選擇臨床上有可能合并使用的高蛋白結(jié)合率藥物,，考察對所研究藥物蛋白結(jié)合率的影響,；

2、研究藥物與血漿蛋白結(jié)合試驗可采用多種方法,，如平衡透析法,、超過濾法、分配平衡法,、凝膠過濾法,、光譜法等；

3,、根據(jù)藥物的理化性質(zhì)及試驗室條件,，可選擇使用一種方法進行至少3個濃度（包括有效濃度）的血漿蛋白結(jié)合試驗，每個濃度至少重復試驗三次,，以了解藥物的血漿蛋白結(jié)合率是否有濃度依賴性,。

十

生物轉(zhuǎn)化

對于創(chuàng)新性的藥物，尚需了解在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化情況,，包括轉(zhuǎn)化類型,、主要轉(zhuǎn)化途徑及其可能涉及的代謝酶。對于新的前體藥物,，除對其代謝途徑和主要活性代謝物結(jié)構(gòu)進行研究外,，尚應對原形藥和活性代謝物進行系統(tǒng)的藥代動力學研究。

十一

對藥物代謝酶活性的影響

對于創(chuàng)新性的藥物,，應觀察藥物對藥物代謝酶,，特別是細胞色素P450同工酶的誘導或抑制作用?？捎^察整體動物多次給藥后的肝P450酶或在藥物反復作用后的肝細胞（最好是人肝細胞）P450酶活性的變化,，以了解該藥物是否存在潛在的代謝性相互作用。

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