近年來,，腫瘤免疫進(jìn)入高速發(fā)展階段,。模式動物是腫瘤免疫研究的基礎(chǔ)，選擇一個理想的動物模型是理解疾病的發(fā)生,，發(fā)展和治療干預(yù)的關(guān)鍵,。

現(xiàn)階段用于腫瘤免疫模式動物有三種：

l  普通鼠：具有完整的免疫系統(tǒng),，但是小鼠的免疫系統(tǒng),，只能研究小鼠腫瘤，具有種屬差異,；

l  免疫缺陷鼠：供人源組織移植的理想模型,，但不具備免疫系統(tǒng)，無法開展腫瘤免疫研究,；

l  免疫系統(tǒng)人源化鼠：小鼠免疫系統(tǒng)系統(tǒng)缺失,，人免疫系統(tǒng)重建；可移植人腫瘤,，研究腫瘤與免疫系統(tǒng)的相互作用,；目前最理想的腫瘤免疫模型。

現(xiàn)階段的免疫系統(tǒng)人源化鼠模型：

l  PBMC鼠：重建時間快，效率高,，成本低,，但容易有移植物抗宿主反應(yīng)；

l  HSC鼠：重建時間須2-3個月,，無需手術(shù),，操作簡單，免疫系統(tǒng)主要功能成分T細(xì)胞不成熟,，但目前仍在臨床前研究中使用,；

l  BLT鼠：重建時間須2-3個月，移植人胸腺和造血干細(xì)胞,，T細(xì)胞功能完整,；目前大多數(shù)免疫治療需要發(fā)揮T細(xì)胞功能，因此BLT小鼠是一個良好的用于免疫治療有效性和安全性評價的理想模型,；

拓普生物是目前國內(nèi)能大規(guī)模提供BLT鼠的公司之一,積累了豐富經(jīng)驗(yàn),，制備超過2000只人源化小鼠，成功率95%以上,。

我們目前擁有品系免疫缺陷小鼠（NSG-mice）,，免疫缺陷大鼠（NSG-rat, NRG-rat），可供不同需求的疾病模型構(gòu)建,；

1,，構(gòu)建免疫系統(tǒng)人源化大、小鼠（Hu-mice,， Hu-rat）：

v  PBMC大,、小鼠

v  HSC大、小鼠

v  BLT大,、小鼠

2,，腫瘤模型構(gòu)建：

v  細(xì)胞系腫瘤模型（CDX）

v  病人組織移植模型（PDX）

3，免疫治療評價：

?  細(xì)胞治療

免疫系統(tǒng)人源化鼠能夠重建人的免疫細(xì)胞,，如B細(xì)胞,，T細(xì)胞等，目前腫瘤細(xì)胞的治療主要集中在T細(xì)胞治療中,，如CAR-T,， TCR-T和TIL治療，通過提取人源化小鼠重建的人T細(xì)胞,，制備相應(yīng)的基因工程改造T細(xì)胞,，可以模擬臨床T細(xì)胞回輸治療。

?  病毒治療

  溶瘤病毒是近幾年發(fā)展迅速的腫瘤免疫治療手段,，通過溶瘤病毒特異性靶向腫瘤,，激活腫瘤微環(huán)境的免疫系統(tǒng)，促進(jìn)免疫系統(tǒng)對腫瘤的識別、殺傷作用,。溶瘤病毒的作用方式高度依賴于獲得性免疫系統(tǒng),，特別是功能性的T細(xì)胞響應(yīng)，BLT鼠解決了其他動物模型T細(xì)胞功能不足的問題,，是用于病毒治療的基礎(chǔ)平臺,。

?  抗體治療

抗體藥物是目前在臨床應(yīng)用最廣泛的腫瘤免疫治療手段，通過激活免疫功能或者逆轉(zhuǎn)免疫耐受的方式對抗腫瘤,，目前大多數(shù)人的免疫治療藥物臨床前評價仍然使用小鼠的免疫系統(tǒng),，導(dǎo)致臨床轉(zhuǎn)化的失敗。全方位的免疫系統(tǒng)人源化模型有利于抗體藥物的有效性,、安全性評價,。

?  小分子藥物治療

傳統(tǒng)的小分子藥物在于臨床前的評價經(jīng)常利用免疫缺陷小鼠，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤的生長和凋亡,，由于缺乏免疫系統(tǒng),，小分子藥物對于免疫微環(huán)境的重塑機(jī)制了解不夠深入，導(dǎo)致小分子藥物在臨床安全性和療效遠(yuǎn)不如在基礎(chǔ)研究觀察到的毒性和療效,。

2  有效性評價

實(shí)體瘤的治療瓶頸在于腫瘤微環(huán)境,，許多研究利用的是免疫缺陷鼠的腫瘤微環(huán)境，難以模擬臨床表型,；人源化鼠構(gòu)建的實(shí)體瘤模型,，在免疫系統(tǒng)的參與下更有利于腫瘤免疫治療的評價。

2  安全性評價

免疫治療核心在于激活免疫系統(tǒng),，因此,，其毒副作用也在于全身廣泛性的免疫過度激活，引起如炎癥,，細(xì)胞因子風(fēng)暴,，自身免疫疾病等不良反應(yīng)，免疫系統(tǒng)由多種免疫成分組成,，人源化鼠能夠建立完整的固有免疫和獲得性免疫系統(tǒng),，能夠系統(tǒng)地反映免疫相關(guān)的毒副作用。

2  藥物動力學(xué)評價

        大鼠是目前用于藥物動力學(xué)評價的常用模型,，其可移植物較大,，采血量豐富，對于腫瘤藥物的動力學(xué),，和腫瘤多方位分析有天然的優(yōu)勢。

                                             

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