前言

武俠小說(shuō)的世界中除了刀光劍影和令人眼花繚亂的武功招式之外，還有一個(gè)非常有意思的東西那就是毒藥,，甚至一些小說(shuō)中還有專門使用毒藥的門派,。在這些毒藥之中，小編印象深刻的有兩種：砒霜與鶴頂紅,，其實(shí)這兩個(gè)都是指的同一種毒藥,，鶴頂紅就是砒霜比較隱晦的說(shuō)法。相信很多人對(duì)于砒霜的認(rèn)識(shí),，多是來(lái)自于影視或書(shū)籍當(dāng)中——在古代兇殺案中,，砒霜經(jīng)常被用來(lái)投毒殺人或自殺，比如我們很熟知的電視劇《水滸傳》里,，潘金蓮和西門慶用砒霜毒殺武大郎,，之后收買仵作何九叔“遮蓋”，后來(lái)何九叔向武松描述時(shí)稱,，武大郎尸體“七竅內(nèi)有淤血,，唇口上有齒痕，且骨殖(尸骨)酥黑系是毒藥身死的證見(jiàn),?！?/span>在正式介紹三氧化二砷（arsenic trioxide, ATO）之前，小編帶大家先簡(jiǎn)單回顧一下它的身份,。

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在元素周期表中,，砷是一種分類為半金屬的元素，同時(shí)具備金屬和非金屬的屬性,，自希臘語(yǔ)arseikon(雌黃)得名而來(lái),。由于砷本身的不穩(wěn)定性，在自然界中通常以硫化物的形式存在,，我們常見(jiàn)的明黃色的砷（As₂S₃,，雌黃）和紅色的砷（As₄S₄，雄黃）,，emmmm,，提到雄黃，小編就莫名想到……

言歸正傳，今天要說(shuō)的主角,，白色的砷（As₂O₃,，三氧化二砷）是經(jīng)過(guò)含砷礦石（雄黃）的煅燒后純化煙霧產(chǎn)生的

作為砒霜的有效成分，三氧化二砷很早便用于醫(yī)學(xué)之中用于治療包括梅毒,、牛皮癬,、痔瘡、風(fēng)濕,、癰疽瘡瘍,、瘧疾、寒痰哮喘,、肺結(jié)核,、寄生蟲(chóng)感染等疾病。2000年,，FDA批準(zhǔn)As₂O₃為急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）的一線治療用藥,。除此之外,，As₂O₃已經(jīng)被大量文獻(xiàn)報(bào)道用于治療實(shí)體瘤，另外也有文獻(xiàn)報(bào)道用于HIV的研究領(lǐng)域,。

NO.1 三氧化二砷（ATO）對(duì)肝癌細(xì)胞鐵死亡影響

小編在檢索相關(guān)文獻(xiàn)的時(shí)候,，僅僅發(fā)現(xiàn)一篇國(guó)內(nèi)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院的趙田禾^[1]等人,，以肝癌HepG2細(xì)胞為研究對(duì)象,，實(shí)驗(yàn)將細(xì)胞分為對(duì)照組、ATO處理組,、鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin處理組以及聯(lián)合鐵死亡抑制劑 Ferrostatin- 1（簡(jiǎn)稱Fer1）處理組,，其實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ATO或者Erastin處理肝癌細(xì)胞后,，肝癌細(xì)胞出現(xiàn)不同程度死亡,，而Fer1可以抑制Erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞鐵死亡，但不能抑制ATO誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡,，這說(shuō)明ATO可能不會(huì)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡,。

圖1. 不同濃度ATO、Erastin或聯(lián)合Fer1處理后的細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化

（圖1.源于趙田禾^[1]等人研究成果）

圖2. 不同濃度ATO處理后HepG2細(xì)胞存活率

圖3. 不同濃度Erastin處理后HepG2細(xì)胞存活率

（圖2/3 .源于趙田禾^[1]等人研究成果）

細(xì)胞鐵死亡有別于細(xì)胞凋亡,、壞死,，有關(guān)鐵死亡在癌癥治療中的研究仍然較少，尚有許多問(wèn)題有待研究,。趙田禾^[1]等人的研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)ATO會(huì)觸發(fā)肝癌HepG2細(xì)胞發(fā)生鐵死亡,，因?yàn)殍F死亡的實(shí)質(zhì)是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)氧化物代謝障礙，在鐵離子催化作用下代謝發(fā)生異常，當(dāng)細(xì)胞抗氧化能力減弱,，脂質(zhì)活性氧堆積,，使細(xì)胞內(nèi)氧化還原失衡，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡,，這一過(guò)程在凋亡或者壞死過(guò)程中也有涉及,，所以鐵死亡是否獨(dú)立于其他死亡方式以及是否屬于新的一類死亡還具有爭(zhēng)議 ^[2]，而且目前對(duì)于鐵死亡的研究尚處于起步階段,，ATO觸發(fā)鐵死亡的現(xiàn)象是否存在于其他腫瘤或者疾病中,，這還需要大量研究工作進(jìn)行探討。

NO.2 三氧化二砷對(duì)HIV的影響

雖然說(shuō)現(xiàn)在的醫(yī)療進(jìn)步神速,，HIV暴露后服用緊急阻斷藥可以有效防止感染HIV,，艾滋病已經(jīng)變得不再像從前那樣談“艾”色變，它已經(jīng)逐漸變?yōu)橐环N可控的慢性病,，但目前這種病毒仍然在全球范圍內(nèi)流行,。1996年施行的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（antiretroviral therapy，ART）能長(zhǎng)效抑制HIV,，提高患者免疫力,，但無(wú)法治愈HIV感染，因?yàn)檫@種病毒在ART治療期間能夠進(jìn)入休眠狀態(tài),，一直潛伏在免疫細(xì)胞中,，被病毒潛伏的免疫細(xì)胞成為潛伏的病毒庫(kù)，一旦ART治療停止,，病毒便會(huì)重新“復(fù)出”,，給治療帶來(lái)極大困難?？上驳氖?，最近以Qing Yang為第一作者，Thomas Lehner, Caijun Sun, Ling Chen為共同通訊作者取的最新研究進(jìn)展或許可以為這一世界難題提供新的曙光,。

Qing Yang^[3]等人先以Jurkat-Lat HIV-1 全長(zhǎng)克隆 A10.6細(xì)胞為研究對(duì)象,，發(fā)現(xiàn)三氧化二砷聯(lián)合組蛋白去乙酰化抑制劑VPA能重新激活潛伏在細(xì)胞里的HIV病毒,；隨后以HIV感染者和猿猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的獼猴的CD4+ T淋巴細(xì)胞與三氧化二砷共孵化后,，發(fā)現(xiàn)三氧化二砷能明顯抑制炎癥反應(yīng)。

圖4 圖片來(lái)源于Yang Q, et al. Arsenic Trioxide Impacts Viral Latency and Delays Viral Rebound after Termination of ART in Chronically SIV-Infected Macaques[J]. Advanced Science, 2019, doi:10.1002/advs.201900319.

圖5 圖片來(lái)源于Yang Q, et al. Arsenic Trioxide Impacts Viral Latency and Delays Viral Rebound after Termination of ART in Chronically SIV-Infected Macaques[J]. Advanced Science, 2019, doi:10.1002/advs.201900319.

在接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)中,，研究人員使用了慢性SIVmac239感染并接受ART 治療的獼猴,，研究者們通過(guò)運(yùn)用NAWEIYA（這是一種臨床上使用的能有效治療急性早幼粒細(xì)胞白血病和肝細(xì)胞癌的三氧化二砷制劑），單獨(dú)ART 治療的獼猴被發(fā)現(xiàn)在停止ART 治療22天后出現(xiàn)了SIV RNA 拷貝數(shù)的反彈,，而ART聯(lián)合三氧化二砷治療的獼猴延遲了病毒量的反彈,，而且有2只獼猴在停止ART 治療后,，至少80天內(nèi)沒(méi)有檢測(cè)到血漿病毒，這些發(fā)現(xiàn)表明ART聯(lián)合三氧化二砷治療后能明顯減少SIV的潛伏數(shù)量,，恢復(fù)慢性SIV感染的獼猴的免疫重建功能,。從機(jī)制層面探討，CD4受體和CCR5輔助受體對(duì)于HIV/SIV病毒進(jìn)入靶細(xì)胞起到關(guān)鍵作用,，而此次研究結(jié)果表明在三氧化二砷治療后,，CD4+ T細(xì)胞的CD4受體和CCR5輔助受體的表達(dá)水平顯著下調(diào)，這可能降低CD4+ T細(xì)胞在潛伏原病毒活化過(guò)程中對(duì)病毒感染的敏感性,。

上述證據(jù)表明,，ART聯(lián)合三氧化二砷可能成為清除HIV的另一種突破性手段。

圖6 圖片來(lái)源于Yang Q, et al. Arsenic Trioxide Impacts Viral Latency and Delays Viral Rebound after Termination of ART in Chronically SIV-Infected Macaques[J]. Advanced Science, 2019, doi:10.1002/advs.201900319.

結(jié)語(yǔ)

砷劑在遠(yuǎn)東有超過(guò)2400年的使用歷史,。Paracelsus曾說(shuō)“The dose makes the poison”,，或許正是因?yàn)槿趸閯《緹o(wú)比，才正好發(fā)揮了它“以毒攻毒”的藥用價(jià)值,。作為我國(guó)嚴(yán)格管理的36種毒性中藥之一的砒霜,，其對(duì)人體產(chǎn)生的毒性是由于砷與含巰基的酶特異結(jié)合后使酶失活，使細(xì)胞有絲分裂紊亂,，從而引起細(xì)胞死亡,。

砒霜在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的使用是有一定局限的，這或許與砒霜的毒性猛烈,、中毒劑量與有效劑量很接近造成臨床劑量難以把握等因素有關(guān)。砒霜是一種毒藥,，也是一種治療疾病的良藥,，我們?nèi)∑渚A去其糟粕，不斷挖掘它的藥用價(jià)值,，除了針對(duì)多種惡性腫瘤,，我們需要擴(kuò)大它的研究范圍，相信在合理運(yùn)用下,，砒霜的妙用將給患者帶來(lái)更多的福音,！