糖尿病腎病模型：科研人員如何通過(guò)動(dòng)物模型解鎖疾病之謎,？
糖尿病腎病模型大探索
糖尿病會(huì)引發(fā)多種微血管并發(fā)癥,，包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足,、糖尿病腎病和糖尿病周?chē)窠?jīng)病變等 [1,2],。糖尿病腎病（Diabetic kidney disease,，DKD）是糖尿病晚期最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一,，是一種慢性代謝紊亂高血糖引起腎臟各種細(xì)胞類(lèi)型的功能障礙，最終導(dǎo)致進(jìn)行性腎功能衰竭[3,4]。DKD患者臨床主要表現(xiàn)為由高血糖引起的持續(xù)性蛋白尿及腎功能進(jìn)行性下降,，病理改變包括系膜基質(zhì)增生,、細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積、腎小球硬化及在高血糖的持續(xù)作用下導(dǎo)致的腎小管間質(zhì)纖維化[5],。我國(guó)是2 型糖尿?。═2DM）迅速增長(zhǎng)的主要國(guó)家，在我國(guó) T2DM患者中,，約有 21.8% 的人發(fā)展為 DKD,，DKD已然成為目前醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)之一[6]。
糖尿病并發(fā)癥動(dòng)物模型聯(lián)盟提出了理想的糖尿病腎病小鼠模型的 3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：高血糖情況下進(jìn)行性腎功能不全,、蛋白尿及特征性病理改變 (包括電鏡下基底膜增厚,、系膜基質(zhì)擴(kuò)張或結(jié)節(jié)性系膜硬化、小管間質(zhì)纖維化和小動(dòng)脈透明質(zhì)病變 ) [7],。一個(gè)理想的疾病模型對(duì)于探索疾病的發(fā)病機(jī)制具有重要作用,，目前根據(jù)造模的原理不同，糖尿病腎病動(dòng)物模型可初步分為自發(fā)型,、誘導(dǎo)型等,。下面我們就來(lái)了解一下較常用的品系動(dòng)物模型建立方法和表型。
SD 大鼠模型
6 周齡的雄性 SD 大鼠是構(gòu)建糖尿病腎病模型的常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,。先通過(guò)高糖高脂飼料飼養(yǎng) 8 周,，之后腹腔注射 STZ 35mg/kg。72 小時(shí)后測(cè)量血糖,，17 天后測(cè)量血糖和尿蛋白,。表型分析表明，與對(duì)照組相比,，模型組的血糖和尿蛋白顯著增加,。這一模型為研究糖尿病腎病的發(fā)展提供了基礎(chǔ)，有助于深入了解高血糖對(duì)腎臟功能的影響及相關(guān)的病理變化,。
圖一
表型分析：注射STZ3天后,，與對(duì)Control組相比，Model組血糖（圖1A）顯著增加,，P＜0.001,。注射STZ17天后，與對(duì)Control組相比,，Model組血糖（圖1A,，P＜0.001）和尿蛋白（圖1B，P＜0.05）顯著增加,。
SD 大鼠模型的優(yōu)點(diǎn)在于其飼養(yǎng)條件相對(duì)簡(jiǎn)單,，操作難度適中,，能夠較好地模擬人類(lèi)糖尿病腎病的某些特征。然而,，它也存在一定的局限性,，比如可能無(wú)法完全反映復(fù)雜的人體生理環(huán)境和個(gè)體差異。但在當(dāng)前的研究中,，仍然是一種有價(jià)值的工具，為探索糖尿病腎病的奧秘貢獻(xiàn)了力量,。
db/db 小鼠模型
db/db 小鼠在 2 型糖尿病和肥胖癥研究中應(yīng)用廣泛,，也是研究糖尿病腎病腎臟早期形態(tài)學(xué)變化的良好模型。2 月齡時(shí),，db/db 小鼠體重比對(duì)照小鼠增加 50%,，4 月齡時(shí)血糖水平從正常到高血糖不等。8 周齡和 16 周齡的 db/db 小鼠,，隨機(jī)血糖和尿白蛋白/肌酐比（UACR）水平上升,，血清肌酐和 BUN 水平呈上升趨勢(shì)，尿 KIM-1 也呈上升趨勢(shì),。
圖二
圖三
圖四
C57BL/6J 小鼠模型
6 周齡的 C57BL/6J 小鼠可用于構(gòu)建糖尿病腎病模型,。通過(guò)腹腔注射 STZ 50mg/kg，連續(xù)注射 5 天,，8 周后進(jìn)行血糖,、尿蛋白和腎組織病理檢測(cè)。結(jié)果顯示,，與對(duì)照組相比,，模型組血糖和尿蛋白顯著增加。病理結(jié)果表明,，模型組腎組織結(jié)構(gòu)大體正常,，但部分腎小球系膜輕度增生，間質(zhì)少量小動(dòng)脈輕度透明質(zhì)病變,。
圖五
表型分析：8周后與對(duì)Control組相比,，Model組血糖（圖5A，P＜0.001）和尿蛋白（圖5B,，P＜0.01）顯著增加,。病理結(jié)果（圖5C）顯示Control組腎組織結(jié)構(gòu)大體正常，腎小球及腎間質(zhì)未見(jiàn)明確異常,；腎小球系膜細(xì)胞及基質(zhì)未見(jiàn)明顯增生,，基底膜未見(jiàn)明顯增厚，間質(zhì)小動(dòng)脈未見(jiàn)明顯透明質(zhì)病變,；Model組腎組織結(jié)構(gòu)大體正常,，少量腎小管上皮細(xì)胞輕度水腫,，部分腎小球系膜輕度增生，間質(zhì)少量小動(dòng)脈輕度透明質(zhì)病變,，基底膜未見(jiàn)明顯增厚,。
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